Fu grazie a un decreto reale firmato da Filippo II, noto anche come Filippo il Prudente, il 21 settembre 1551 che venne istituita la Reale e pontificia università del Messico, la seconda più antica del continente americano (qualche mese prima, infatti, avvenne quella dell’Università Nazionale Superiore di San Marco con sede a Lima), che aprì ufficialmente i battenti il 25 gennaio 1553.
Figure decisive per la sua fondazione furono quella dell’arcivescovo Juan de Zumarrága e quella del viceré Antonio de Mendoz, che spinsero per la sua creazione. La sede fu costruita a Città del Messico e restò in vita con quel nome fino al 1821, anno in cui divenne “Pontificia e nazionale università del Messico”. Ma una volta ottenuta l’indipendenza si decise di farla chiudere e al suo posto, diversi anni dopo, sorse l’Università nazionale autonoma del Messico, considerata la sua erede.
