Fondata il 9 ottobre 1776, la Missione San Francesco d’Assisi, nota anche come Mission Dolores, fu fortemente voluta da padre Francisco Palóu a San Francisco e la sua chiesa rappresenta ad oggi l’edificio più antico della città.
In realtà, la sua fondazione ufficiale andrebbe celebrata il 29 giugno, ma comunemente viene ricordata la data di ottobre perché fu quel giorno che i padri scelsero il sito, che sorse anche grazie al sostegno dei nativi americani convertiti al cristianesimo. L’opera fu completata nel 1791, ma gli anni passati non furono di intralcio con la crescita perché nel frattempo la Missione trovò sempre maggiori consensi tra gli stessi nativi.